Publicaciones recientes / Informaciones científicas
Defensa de proyectos de tesis de doctorado en ciencias biológicas (Cecilia Abreu, Leonardo Darré, Matías Machado y Agustín Correa). Publicaciones científicas y papers publicados recientemente (Mariella Bollati).
Defensa de proyecto de tesis de doctorado en ciencias biológicas
MSc. Cecilia Abreu: "Hacia la búsqueda de blancos terapéuticos en una población proliferante del clon tumoral de la leucemia linfoide crónica (LLC)"
- Proyecto de Doctorado en Ciencias Biológicas PEDECIBA: Cecilia Abreu,
- Orientador: Prof. Dr. Guillermo Dighiero
- Co-Orientador: Dr. Pablo Oppezzo
- Unidad de Proteínas Recombinantes, Institut Pasteur de Montevideo
La LLC es una hemopatía caracterizada por la acumulación lenta y progresiva de linfocitos B clonales. Esta enfermedad presenta desde estadios indolentes a totalmente agresivos y si bien los fármacos disponibles pueden inducir su remisión, la mayoría de los pacientes indefectiblemente recaen, por lo que esta patología al día de hoy es considerada incurable.
Recientemente nuestro grupo describió la presencia de una sub-población proliferante en el seno de la LLC que muestra la expresión de ciertas moléculas asociadas a la progresión tumoral y una expresión aberrante de la enzima AID (activation-induced cytidine deaminase). Si bien esta proteína es la responsable del proceso de diversificación de los anticuerpos, a causa de su acción mutagénica sobre el ADN también se la asocia a la generación de linfomas. Trabajos recientes propone una novedosa función para esta enzima, implicándola en la desmetilación del ADN y reprogramación génica en células somáticas humanas.
Tomando en cuenta la dificultad en el tratamiento de la LLC, la importancia de la metilación en el cáncer y finalmente las distintas funciones e implicancias de la expresión de AID en el linfocito B, nuestro proyecto propone: mediante el estudio del perfil de metilación y expresión génica (ARNm), así como el análisis proteómico de esta sub-población aportar información sobre el rol que cumple la sobre-expresión de AID en la metilación del ADN y en la progresión de la LLC así como también identificar nuevos blancos terapéuticos hacia una población leucémica proliferante.
Lic. Leonardo Darré: "Desarrollo de métodos para acelerar simulaciones de dinámica molecular"
- Opción: Biofísica
- Orientador: Dr. Sergio Pantano
- Co-orientador: Dr. Fernando Herrera
El estudio in-silico de sistemas biológicos ha experimentado en las últimas décadas una gran expansión motivada por el crecimiento continuo de la capacidad computacional que ha permitido reducir cada vez más la brecha entre las escalas espacio-temporales accesibles a las técnicas teóricas y aquellas experimentalmente relevables. Dicha capacidad computacional aumenta, no solo con el poder de computo propiamente dicho, sino también con la reducción del nivel de detalle con que se traten las interacciones entre las partículas del sistema de estudio, esto, sin perder la capacidad de representar las propiedades de interés. Sin embargo, existen muchos procesos biológicos cuyo estudio requiere indispensablemente la inclusión del detalle atómico, pero el tamaño del sistema vuelve prohibitivo un tratamiento de ese tipo. En estos casos es posible recurrir a métodos denominados híbridos, que describen con el nivel de detalle deseado una región de interés del sistema, mientras que su entorno es representado de manera simplificada.
Entre los tratamientos simplificados que se utilizan actualmente, los denominados modelos coarse-grain (CG) han tomado particular relevancia en tanto permiten extender las escalas espaciales y temporales a los cientos de nanometros y microsegundos, respectivamente. Esto se debe a que logran reducir el numero de interacciones presentes en el sistema por medio de condensar conjuntos de átomos en partículas únicas, cuya parametrización recupera parcialmente las características de dicho conjunto.
En este contexto, el tratamiento de los efectos del solvente es todavía un área de intenso y desafiante trabajo, particularmente porque gran parte del tiempo de computo en simulaciones de dinámica molecular se invierte calculando las interacciones del agua en el seno del líquido mismo, que en general no son el punto de interés del trabajo. Esto ha dado lugar al desarrollo de varios modelos CG de agua e iones, con diferente nivel de simplificación. Sin embargo, en su mayoría, recurren a un tratamiento no explicito de la electrostática del sistema, debido al alto costo computacional asociado al largo alcance de este tipo de interacciones. Esto limita fuertemente el tipo de procesos que pueden abordarse con estos modelos. En este sentido, el desarrollo de modelos CG de solvente que describan de manera explicita las interacciones electrostáticas reviste gran interés. Más aún, si dicho modelo pudiese ser refinado y utilizado para simulaciones híbridas en las que una región de solvente sea descrita de manera atomística mientras que el resto es representado con dicho modelo CG.
En este marco, el objetivo del presente proyecto de doctorado es el desarrollo y refinamiento de un modelo CG de agua e iones que describa las interacciones electrostáticas de manera explicita y que sea utilizable tanto para simulaciones completamente CG, así como en simulaciones híbridas. Ademas, se pretende aplicar los mismos al estudio de sistemas de interés biológico.
MSc. Agustín Correa: "Diseño e implementación de nuevas herramientas para la solubilización y cristalogénesis de proteínas"
- Orientador: Dr. Pedro Alzari
- Co-orientador: Pablo Oppezzo
Al presente, la obtención de estructuras cristalográficas de proteínas, es crucial para el entendimiento de sus funciones biológicas, o para el desarrollo de fármacos que modifiquen las mismas.
A pesar de ello la cristalografía ha encontrado dos obstáculos hasta el momento que han impedido la obtención de muchas estructuras proteicas biológicamente relevantes. Estos problemas incluyen la producción de la proteína soluble, pura y homogénea así como la obtención de cristales con alto poder de difracción.
En el presente trabajo de Tesis de Doctorado, se generará una proteína de unión específica para proteínas blanco seleccionadas para la formación de cristales de los complejos generados. Para la generación de las proteínas de unión, se utilizarán técnicas de mutagénesis sitio-específica en forma aleatoria acoplada a la tecnología de Ribosome Display (RD) permitiendo la evaluación de librerías de más de 1x1013 variantes de la proteína original. Por otro lado, se optimizarán además protocolos automáticos para la búsqueda de condiciones de expresión en forma soluble de las proteínas mediante High-throughput screening (HTS).
Tanto la generación de proteínas de unión por RD, como la evaluación de condiciones de expresión de las proteínas blanco por HTS, serán llevadas a cabo a través de la automatización de protocolos en una plataforma robótica (Genesis TECAN), con vías a ser instalada en la UPR del IPMON.
4. MSc. Matías Machado: "Modelado molecular de procesos relacionados a la transcripción del virus VIH-1"
- Orientador: Sergio Pantano
La transcripción/activación del VIH-1 es un proceso muy complejo en el que entran en juego diversos actores de diferente naturaleza química. Sin embargo, entenderlo es fundamental para mejorar el tratamiento de la enfermedad. Si bien la terapia actual logra aumentar la esperanza de vida en pacientes infectados no es capaz de curarlos y trae aparejada diversos inconvenientes.
La generación de resistencia y la presencia de reservorios latentes del virus en el hospedador son la principal causa del rebrote de viremia al nivel del plasma sanguíneo. Uno de los paradigmas actuales para la cura de esta enfermedad consiste en purgar los reservorios latentes de VIH-1. Es por ello que se necesitan drogas dirigidas a nuevos blancos moleculares para lograr tal cometido. El presente trabajo pretende hacer un aporte en este sentido. Se estudiaran por medio de técnicas de modelado teórico computacional dos blancos moleculares directamente relacionados con la transcripción/activación del VIH-1. Estos son la proteína heterocromática 1 (HP1) y el complejo Tat/P-TEFb.
Se espera que parte de los resultados den bases para el diseño racional de nuevos fármacos antivirales. Por otra parte, se pretende contribuir en el desarrollo de modelos simplificados, con el objetivo de lograr simular procesos que involucran una gran cantidad de piezas, como lo es la maquinaria de transcripción del VIH-1, a un bajo costo computacional.
Publicaciones científicas / Papers
Commensal gut flora reduces susceptibility to experimentally induced colitis via T-cell-derived interleukin-10. (Descargar paper)
- Pils MC, Bleich A, Prinz I, Fasnacht N, Bollati-Fogolin M, Schippers A, Rozell B, Müller W.
- Inflamm Bowel Dis. 2010 Dec 22. [Epub ahead of print]